Les acides aminés, contenus dans les protéines des aliments, doivent subir une foule de transformations chimiques pour finalement remplir leurs fonctions au sein de l'organisme. La dernière étape du parcours des acides aminés est le cycle de l'urée, c'est-à-dire l'élimination par l'urine des acides aminés qui se retrouvent en trop relativement aux besoins de l'organisme. C'est à ce moment qu'intervient l'argininosuccinate synthétase, une enzyme présente dans le foie, l'une des six à intervenir dans le cycle de l'urée. Ainsi, sans argininosuccinate synthétase, les restes des acides aminés ne peuvent être correctement éliminés, leur transformation en citrulline étant impossible, et se retrouvent dans le sang sous forme d'ammoniac, une substance toxique pour le système nerveux.
Les symptômes sont très variables en raison du degré d'activité enzymatique de chaque personne. Pour la plupart des cas, la première crise - coma, tremblements, manque de tonus, somnolence, vomissements répétés ou refus de manger - survient peu après la naissance. Pour ceux dont la maladie se développe plus tardivement, l'irritabilité, la léthargie, les vomissements répétés, les retards mental et psychomoteur, les pertes de conscience, la confusion et l'anorexie peuvent être des symptômes de la citrullinémie. Il est à noter que les symptômes sont très variables, certaines formes de la maladie étant même peu symptomatiques.
La diète hypoprotéinée à vie est nécessaire chez les personnes présentant un déficit en argininosuccinate synthétase. La quantité quotidienne de protéines pouvant être ingérée dépend du taux d'activité de l'enzyme déficiente. Ainsi, les personnes n'ayant aucune activité enzymatique devront suivre un régime plus sévère que les personnes présentant une activité enzymatique résiduelle. L'alimentation des personnes atteintes de citrulinémie doit également être supplémentée d'arginine. Pour faciliter l'élimination de l'ammoniac, une médication de benzoate et de phénylbutyrate de sodium ou encore de phénybutyrate de glycérol est nécessaire. Dans certains cas présentant une forme très sévère de citrullinémie, la transplantation du foie a donné de bons résultats, bien qu'elle ne résorbe pas totalement la maladie.
